Hellboy berhasil bertahan dan diselamatkan oleh Alice Monaghan (Sasha Lane), seorang gadis yang memiliki kemampuan psikis setelah diculik oleh peri saat masih bayi.
Hellboy kemudian mengetahui bahwa ada sebuah rencana jahat untuk membangkitkan Nimue (Milla Jovovich), Ratu Darah, seorang penyihir kuno yang pernah berperang melawan Raja Arthur dan para ksatrianya.
Baca Juga: Sinopsis Film 'Hacksaw Ridge' Kisahkan Biografi Drama Perang Dunia II
Nimue dibunuh oleh Arthur dengan menggunakan pedang Excalibur dan tubuhnya dipotong-potong dan disembunyikan di berbagai tempat.
Namun, seorang pria bernama Gruagach (Stephen Graham dan Douglas Tait), seorang babi raksasa yang memiliki dendam kepada Hellboy, berhasil mengumpulkan potongan-potongan tubuh Nimue dan menghidupkannya kembali.
Nimue kemudian mencari Hellboy, yang ternyata adalah anak dari iblis Azzael dan manusia, yang ditakdirkan untuk menjadi Raja Neraka dan menghancurkan dunia.
Hellboy harus memilih antara nasibnya sebagai anak iblis atau sebagai pahlawan manusia.
Ia dibantu oleh Alice, Ben Daimio (Daniel Dae Kim), seorang agen B.P.R.D. yang bisa berubah menjadi jaguar, dan Baba Yaga (Troy James dan Emma Tate), seorang penyihir kanibal yang memberinya informasi tentang Nimue.***